ADC藥物
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ADC即抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC），是一類抗體、連接頭和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥劑，以單抗為載體將小分子細胞毒性藥物為靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞內發揮抗腫瘤的作用。
ADC藥物包括抗體（Antibody）、連接鏈（linker）、細胞毒素（Payload）三部分，其作用機制就是將抗體藥物與具有細胞毒性的小分子藥物偶聯起來，利用抗體的高特異性將具有細胞毒性的小分子藥物輸送到腫瘤細胞，從而特異性地殺傷腫瘤細胞，因此也被稱為“生物導彈”。
▲ADC藥物發揮腫瘤殺傷作用的過程資料
來源：The Lancet，中信建投
ADC藥物由三部分偶聯組成。一是能夠精準“錨定”癌細胞的單克隆抗體，另一個則是高活性的小分子化療藥物也就是毒素分子，最后通過一個化學連接子把兩者整合起來。
業內有個形象的比喻，ADC就像“制導導彈”一樣，能夠對腫瘤實施精準打擊，同時又能極大地減少對健康細胞的傷害，即減小藥物的毒副作用。
療效獨特、靶點豐富
ADC已成“兵家必爭”賽道
經過三代技術的變革、數十年的構想與實踐，“生物導彈”ADC藥物終于迎來了黃金時代，廣泛激發了各大藥企的熱情，全球TOP藥企紛紛大舉布局ADC領域。
截至目前，全球共有14款ADC藥物獲批上市，其中9款為2019年至今上市，而披露的ADC項目已達300多個，競爭激烈。中國的ADC市場雖起步較晚，2020年才迎來首款ADC藥物上市。但業界普遍預測，未來2-3年間中國將迎來ADC藥物市場規模的爆發期，堪稱下一個“風口”。有媒體已將ADC賽道稱為抗腫瘤領域“繼PD-1之后的下一個兵家必爭之地”。
細分來看，ADC藥物適應癥廣，已經由血液瘤拓展至實體瘤，涵蓋白血病、淋巴瘤、乳腺癌、骨髓瘤、頭頸部癌、胃癌等，而且涵蓋了十余個靶點，除了HER2、TROP-2等擁擠的靶點之外，還包括FRα、Nectin-4、Met、HER3、B7-H4等新銳靶點。換言之，ADC正在憑借其獨特的療效和豐富的靶點，惠及更多惡性腫瘤患者。
在多適應癥、多靶點的全面出擊下，全球ADC藥物市場規模得以迅速擴張。其中DS-8201，一種HER2抗體+依喜替康類化療藥物的偶聯藥物，成為了ADC產品中一顆冉冉升起的新星，目前已成為抗癌藥領域焦點。
新一代ADC抗癌明星DS-8201
到底有多強？
DS-8201商品名為Enhertu，是由第一三共和阿斯利康合作開發推廣的一種新型靶向HER2的ADC藥物，由人源化抗HER2lgG1抗體、可裂解的四肽連接子和拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）組成。DS-8201從可裂解linker、高DAR、強bystander效應等角度構建了更高效的ADC技術平臺。
它有兩部分組成：第一部分是針對HER2靶點的抗體，可以精準的識別并且結合HER2高表達甚至低表達的腫瘤細胞；
第二部分是劇毒的化療藥依喜替康。這種設計會使抗體帶著化療藥去找腫瘤細胞，然后精準地給腫瘤細胞下毒，毒死它們。
依喜替康分子結構
DS-8201強大之處，在于它對多種癌癥都有良好療效
2019年12月
DS-8201獲FDA加速批準，用于治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者；
2020年5月
DS-8201獲FDA授予突破性療法認定，用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進展的HER2突變型轉移性非小細胞肺癌患者
2021年1月
DS-8201獲FDA批準，用于治療局部晚期或轉移性的HER2陽性胃或胃食管腺癌患者。
2022年1月
DS-8201被FDA授予優先審評資格，用于治療既往接受過抗HER2方案的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。
除了乳腺癌、胃癌和肺癌之外，DS-8201在結直腸癌和子宮癌肉瘤中的研究數據也非常好，可謂是“抗癌多面手”。
ADC彈頭——
DNA異構酶抑制劑喜樹堿
DS-8201藥物中，為了將依喜替康衍生物與精心設計的接頭連接起來，日本第一三共株式會社開發了DXd(exatecan或DX-8951)。DXd是一種細胞毒劑，在體外對癌細胞的活性是SN-38的10倍。DXd具有更好的安全性和優化的溶解性，能夠誘導旁觀者殺傷效應來殺死鄰近的癌細胞，這在異質腫瘤中是一個優勢，但具有較短的半衰期，以避免靶外毒性。
其中毒素藥物正是喜樹堿衍生物。在過去的20年里，拓撲異構酶抑制劑被廣泛用作抗癌藥物。喜樹堿及其衍生物作為拓撲異構酶I(TOP1)抑制劑選擇性地捕獲TOP1裂解復合體，成為了極具潛力的抗癌藥物。為了通過靶向腫瘤來增加TOP1抑制劑在癌細胞中的積聚，TOP1抑制劑類ADC (TOP1-ADC)被廣泛開發。
喜樹堿分子結構
喜樹堿是一種天然產生的TOP1抑制劑。喜樹堿衍生的TOP1抑制劑，如拓撲替康(topotecan)、伊立替康（Irinotecan，CPT-11）、貝洛替康（belotecan）、依喜替康（Exatecan）已被批準用于治療非小細胞肺癌、卵巢癌和結直腸癌。
依喜替康
近兩年上市的2款以喜樹堿衍生物為彈頭的ADC藥物Enhertu和Sacituzumab govitecan在治療腫瘤尤其是惡性腫瘤方面具有優越的效果。
同時以DXd為彈頭的ADC藥物有幾十種正在進行臨床實驗，這些藥物通過改變抗體類型來治療不同腫瘤。雖然部分臨床數據沒有公開，但這也充分證明了喜樹堿及其衍生物必將迎來新的發展期。
喜樹堿
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喜樹堿的幾種類似物，包括拓撲替康和依喜替康，通過臨床和目前正在臨床試驗取得進展用于治療癌癥。近年來，其類似物依喜替康甲磺酸鹽被廣泛用作抗體-藥物偶聯物(ADC)的細胞毒性組分，用于癌癥研究。自從E.J.Corey等人報道了首次合成光學活性喜樹堿的以后，許多研究小組開發了許多令人印象深刻的喜樹堿全合成。在這些策略中，構建屬于喜樹堿家族的生物堿的最有效途徑是來自環砌塊SY039427。
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參考文獻：
[1] 《抗癌天然藥物研究進展》.尹衛平，梁菊；科學出版社，2009.
[2] 吳善超，盛春泉.來源于天然產物的抗腫瘤先導結構研究進展.32(5)，2014.
[3] 劉英華.喜樹堿類藥物的研究進展，18-20.